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Ictericia

La ictericia es una coloración amarillenta de los tejidos debida al depósito de bilirrubina. Este último sólo se produce cuando hay hiperbilirrubinemia sérica y representa un signo de hepatopatía o, con menos frecuencia, de un trastorno hemolítico. La exploración física permite calcular el grado de elevación de la bilirrubina sérica: para detectar aumentos ligeros de la bilirrubina sérica lo mejor es examinar las escleróticas, las cuales tienen afinidad especial por la bilirrubina, a causa de su riqueza en elastina. Cuando se detecta ictericia en las escleróticas, la bilirrubina sérica es, por lo menos, de 51 mol/L (3.0 mg/100 ml). La ictericia en las escleróticas es más difícil de identificar cuando el examen se realiza en una habitación con luz fluorescente. Si en la exploración se sospecha ictericia en las escleróticas, el siguiente paso es examinar la región sublingual. En las personas de piel clara, ésta se tiñe de amarillo a medida que los niveles de bilirrubina sérica se elevan, e incluso toma una coloración verdosa si la ictericia es de larga evolución; el color verde se debe a la transformación de la bilirrubina en biliverdina por un proceso de oxidación.

El diagnóstico diferencial de la coloración amarilla de la piel abarca a pocas entidades patológicas. Además de la ictericia, la piel se tiñe de amarillo en la carotenodermia, con el consumo del fármaco llamado quinacrina o al exponerse excesivamente a los fenoles. Se denomina carotenodermia al color amarillo que producen los carotenos en la piel; se observa en individuos sanos que ingieren cantidades excesivas de verduras y frutas que contienen carotenos, como zanahorias, verduras foliáceas, calabacitas, melocotones y naranjas. A diferencia de la ictericia, en la que el color amarillo se reparte homogéneamente por todo el cuerpo, el pigmento de los carotenos se concentra en las palmas, las plantas, la frente y los pliegues nasolabiales. Además, la carotenodermia se distingue de la ictericia porque no tiñe las escleróticas. La quinacrina colorea la piel de amarillo en un 4 a 37% de los pacientes que la consumen. A diferencia de los carotenos, el fármaco mencionado puede teñir las escleróticas.

Otro signo sensible del aumento de bilirrubina en el suero es el color oscuro de la orina que se observa cuando se excreta bilirrubina conjugada, por el riñón. Con frecuencia los pacientes afirman que la orina tiene el color del té o de bebidas de cola. La bilirrubinuria indica que la fracción directa de la bilirrubina sérica está elevada y, por ello, que existe una hepatopatía.

Los niveles de bilirrubina sérica se elevan cuando existe desequilibrio entre la formación y la eliminación de la bilirrubina. Para estudiar de forma racional a un paciente con ictericia es necesario conocer la síntesis y el metabolismo de este pigmento.

Síntesis y metabolismo de la bilirrubina

La bilirrubina es un pigmento tetrapirrólico que se produce durante la degradación del grupo hem o hemo (ferroprotoporfirina IX). Entre 70 y 80% de los 250 a 300 mg de bilirrubina que se forman cada día proceden de la degradación de la hemoglobina de los eritrocitos envejecidos. El resto proviene de la destrucción prematura de las células eritroides en la médula ósea y del recambio de las hemoproteínas (mioglobina y citocromos) presentes en los tejidos de todo el cuerpo.

La bilirrubina se forma en las células reticuloendoteliales, principalmente el bazo y el hígado. La primera reacción está catalizada por la enzima hemooxigenasa, que separa por oxidación el puente alfa del grupo porfirina y abre el anillo del hemo. Los productos finales de esta reacción son biliverdina, monóxido de carbono y hierro. La segunda reacción, catalizada por la enzima del citosol reductasa de biliverdina, reduce el puente metileno central de la biliverdina y la convierte en bilirrubina. Esta bilirrubina formada en las células reticuloendoteliales es prácticamente insoluble en agua. La razón es el fuerte enlace hidrogénico interno de las fracciones hidrosolubles de la bilirrubina y los grupos carboxilo del ácido propiónico de una mitad dipirrólica de la molécula, con los grupos imino y lactámico de la mitad contraria. La configuración impide el acceso del solvente a los residuos polares de la bilirrubina y desplaza al exterior los residuos hidrófobos. Para ser transportada por la sangre la bilirrubina debe ser soluble, lo cual se logra por su unión no covalente reversible a la albúmina. La bilirrubina no conjugada ligada a albúmina es transportada hasta el hígado, donde los hepatocitos la captan (pero no a la albúmina) por un fenómeno en que participa por lo menos en parte el transporte por membrana mediado por portador. No se ha identificado un transportador específico de la bilirrubina (fig. 1).

Transporte hepatocelular de la bilirrubina. La bilirrubina unida a albúmina en la sangre sinusoidal pasa a través de las células endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito, entrando en la célula mediante procesos de difusión facilitada y simple. Dentro de la célula se une a glutatión-S-transferasas y es conjugada por la UDP- glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1) a monoglucurónidos y diglucurónidos, que son transportados activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis. ALB, albúmina; UCB, bilirrubina no conjugada (unconjugated bilirubin); UGT1A1, UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina; BMG, monoglucurónido de bilirrubina (bilirubin monoglucuronide); GST, glutatión-S-transferasa; MRP2, proteína asociada a multirresistencia a fármacos 2; BDG, diglucurónido de bilirrubina (bilirubin diglucuronide); BT, transportador de bilirrubina propuesto (bilirubin transporter).

Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina no conjugada se liga a la proteína citosólica ligandina o a la transferasa B de glutatión S. Se pensaba que la ligandina era una proteína de transporte encargada de llevar la bilirrubina no conjugada desde la membrana plasmática hasta el retículo endoplásmico del hepatocito, pero parece ser que su acción disminuye la salida de bilirrubina para que vuelva al plasma. Los estudios sugieren que la bilirrubina no conjugada pudiera difundirse rápidamente por sí sola a través del citosol acuoso, entre las membranas. En el retículo endoplásmico la bilirrubina se solubiliza al conjugarse con el ácido glucurónico, fenómeno que rompe las ligaduras de hidrógeno internas y genera el monoglucurónido y el diglucurónido de bilirrubina. La conjugación del ácido glucurónico en bilirrubina es catalizada por la glucuronosiltransferasa de uridindifosfato (uridine-diphosphate, UDP) de bilirrubina. Los conjugados de bilirrubina, ya entonces hidrófilos, se difunden desde el retículo endoplásmico hasta la membrana canalicular, sitio en el cual el monoglucurónido y el diglucurónido son transportados activamente en la bilis canalicular por un mecanismo que depende de energía y que incluye la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos.

La bilirrubina conjugada que se excreta en la bilis pasa después al duodeno y a la parte proximal del intestino delgado sin ninguna otra transformación. Esta bilirrubina conjugada no se absorbe en la mucosa intestinal, y al llegar al íleon distal y al colon se convierte, por hidrólisis, en bilirrubina no conjugada por acción de las betaglucuronidasas bacterianas. Después, las bacterias normales del intestino reducen la bilirrubina no conjugada y forman un grupo de tetrapirroles incoloros llamados urobilinógenos. Entre 80 y 90% de estos productos se eliminan con las heces, sin transformar o convertidos por oxidación en derivados de color naranja llamados urobilinas. El restante 10 a 20% de los urobilinógenos se absorbe pasivamente, pasa a la vena porta y vuelve a eliminarse por el hígado. Sólo una pequeña parte (por lo común menos de 3 mg/100 ml) eluden la captación hepática, se filtran en el glomérulo renal y se eliminan por la orina.

Medición de la bilirrubina sérica

Los términos bilirrubina de reacción directa y de reacción indirecta se basan en el método original de van den Bergh. Este análisis, o una variedad del mismo, todavía se usa en la mayor parte de los laboratorios de bioquímica clínica para medir la bilirrubina sérica. En este análisis, la bilirrubina se pone en contacto con el ácido diazosulfanílico, y se separa en dos azopigmentos de dipirrilmeteno bastante estables que tienen una absorción máxima a 540 nm, lo que permite su análisis por fotometría. La fracción directa es la que reacciona con el ácido diazosulfanílico sin necesidad de ninguna sustancia aceleradora, como el alcohol. Esta fracción directa es un índice aproximado de la bilirrubina conjugada del suero. La bilirrubina sérica total es la cantidad de este pigmento que reacciona después de añadir alcohol. La fracción indirecta es la diferencia entre la bilirrubina total y la fracción directa, y permite calcular la cantidad de bilirrubina no conjugada que contiene el suero.

Medida por el método de van den Bergh, la concentración normal de bilirrubina sérica es de 17μmol/L (<1 mg/100 ml). Hasta 30% del total o 5.1μmol/L (0.3 mg/100 ml) pueden ser bilirrubina de reacción directa (conjugada). Las concentraciones séricas totales están entre 3.4 y 15.4 μmol/L (0.2 y 0.9 mg/100 ml) en 95% de la población normal.

Hay varias técnicas nuevas, aunque de ejecución más incómoda, que han aumentado considerablemente nuestros conocimientos sobre el metabolismo de la bilirrubina. Con ellas se ha demostrado en primer lugar que las personas normales o los afectados por el síndrome de Gilbert tienen casi 100% de la bilirrubina sérica en forma no conjugada, y que menos de 3% es bilirrubina monoconjugada. En segundo lugar, se ha observado que en los pacientes ictéricos por alguna enfermedad hepatobiliar la cantidad de bilirrubina sérica total medida con estos métodos nuevos, más exactos, es menor que la valorada con la técnica de los diazoderivados. Ello sugiere que en el suero de los pacientes con enfermedades hepatobiliares existen compuestos diazopositivos que no son bilirrubina. En tercer lugar, estos estudios indican que en los pacientes ictéricos con trastornos hepatobiliares los monoglucurónidos de bilirrubina predominan sobre los diglucurónidos. En cuarto lugar, hay una parte de la bilirrubina de reacción directa que es bilirrubina conjugada y que está unida covalentemente a la albúmina. Esta fracción de la bilirrubina unida a la albúmina (fracción delta o biliproteína) es una parte importante de la bilirrubina total que está en el suero de los pacientes con colestasis y con alteraciones hepatobiliares. La bilirrubina conjugada unida a la albúmina se forma en el suero cuando los glucurónidos de bilirrubina aumentan progresivamente a medida que disminuye su eliminación por el hígado. Dada su estrecha unión con la albúmina, el tiempo de “depuración” sérica de la bilirrubina unida a la albúmina se acerca a la semivida de la albúmina (12 a 14 días), en vez de a la breve semivida de la bilirrubina, que es de unas cuatro horas.

La larga semivida de la bilirrubina conjugada unida a la albúmina explica dos hechos que presentan los individuos con ictericia y hepatopatías, hasta ahora sin resolver: 1) algunos pacientes con hiperbilirrubinemia conjugada no presentan bilirrubinuria durante la fase de recuperación de su enfermedad, porque la bilirrubina está unida a la albúmina, de modo que no se filtra en los glomérulos renales, y 2) las concentraciones altas de bilirrubina sérica de algunos pacientes que, por lo demás, parecen recuperarse satisfactoriamente, descienden con más lentitud de lo esperado. En las últimas fases de la recuperación de las enfermedades hepatobiliares toda la bilirrubina conjugada puede ser bilirrubina unida a la albúmina. Sus niveles séricos descienden lentamente debido a la prolongada semivida de la albúmina.

Medición de la bilirrubina en la orina

La bilirrubina no conjugada del suero está siempre unida a la albúmina, no se filtra en el riñón y no aparece en la orina. La bilirrubina conjugada se filtra en el glomérulo y la mayor parte de ella se resorbe en el túbulo proximal; una pequeña parte se elimina por la orina. Toda la bilirrubina que se detecta en la orina es conjugada. La presencia de bilirrubinuria indica que existe una hepatopatía. La prueba de la tira reactiva (Ictotest) en la orina proporciona la misma información que el fraccionamiento de la bilirrubina en el suero; es una prueba muy exacta. En los sujetos con colestasis prolongada, la prueba puede ser falsamente negativa debido al predominio de la bilirrubina conjugada unida de manera covalente a la albúmina.

Estudio del paciente

La bilirrubina presente en el suero es el resultado de un equilibrio entre el paso (a la sangre) de la bilirrubina recién formada y la eliminación de este pigmento por el sistema hepatobiliar. La hiperbilirrubinemia puede deberse a: 1) formación excesiva de bilirrubina; 2) disminución de la captación, conjugación o eliminación de la bilirrubina, o 3) regurgitación de la bilirrubina conjugada o no conjugada, por los hepatocitos o por los conductos biliares lesionados. El aumento de la bilirrubina no conjugada en el suero se puede deber a producción excesiva, a un déficit de la captación, o a la falta de conjugación de la bilirrubina. La bilirrubina conjugada se eleva cuando disminuye su eliminación a los conductillos biliares o si hay fugas retrógradas del pigmento. Los primeros pasos del estudio de un paciente con ictericia intentarán averiguar: 1) si predomina la hiperbilirrubinemia conjugada o no conjugada, y 2) si hay otras pruebas bioquímicas hepáticas anormales. Aunque existan pocos datos, con una interpretación analítica se puede evaluar racionalmente al paciente (fig. 2). Aquí se tratará sólo el estudio de los pacientes adultos con ictericia.

Evaluación de la persona con ictericia. ERCP, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; CT, tomografía computadorizada; ALT, aminotransferasa de alanina; AST, aminotransferasa de aspartato; SMA, anticuerpo contra músculo de fibra lisa (smooth-muscle antibody); AMA, anticuerpo antimitocondria (antimitochondrial antibody); LKM, anticuerpo contra microsoma de hígado y riñón (liver-kidney microsomal antibody); SPEP, electroforesis de proteínas séricas (serum protein electrophoresis); CMV, citomegalovirus; EBV, virus de Epstein- Barr; ANA, anticuerpos antinucleares.

Elevación aislada de la bilirrubina sérica

Hiperbilirrubinemia no conjugada

El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia no conjugada aislada incluye a pocas entidades patológicas (cuadro 1). Lo esencial es averiguar si el paciente padece un trastorno hemolítico con la consiguiente producción excesiva de bilirrubina (trastornos hemolíticos y eritropoyesis ineficaz) o si existe menor captación/conjugación hepática de la bilirrubina (por fármacos o por trastornos genéticos).

Los trastornos hemolíticos causantes de producción excesiva de grupos hemo pueden ser hereditarios o adquiridos. Los hereditarios son la esferocitosis, la anemia de células falciformes y las deficiencias de enzimas eritrocitarias, como la de cinasa de piruvato y la de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato. En estos trastornos, la bilirrubina sérica rara vez se eleva por encima de los 86μmol/L (5 mg/100 ml). Pueden observarse valores más altos cuando coexiste algún trastorno funcional hepatocelular o renal, o en las hemólisis agudas, como ocurre en las crisis drepanocíticas. Cuando se estudia la ictericia de los pacientes con hemólisis crónica es importante recordar que ellos tienen una alta incidencia de litiasis biliar por cálculos pigmentarios (como de bilirrubinato cálcico), lo cual aumenta la probabilidad de una coledocolitiasis como explicación alternativa de la hiperbilirrubinemia.

Los cuadros hemolíticos adquiridos son: la anemia hemolítica microangiopática (p. ej., del síndrome hemolítico-urémico), la hemoglobinuria paroxística nocturna y las hemólisis de mecanismo inmunitario. La eritropoyesis ineficaz se observa en las deficiencias de cobalamina, folato y hierro.

Si no hay hemólisis, el médico debe pensar en un problema relacionado con la captación o conjugación de la bilirrubina en el hígado. Fármacos, como la rifampicina y el probenecid, pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada al disminuir la captación hepática de la bilirrubina. Se observa una menor conjugación de la bilirrubina en tres trastornos hereditarios: en los tipos I y II del síndrome de Crigler-Najjar, y en el síndrome de Gilbert. El síndrome de Crigler-Najjar de tipo I es extraordinariamente raro, propio de recién nacidos, y se caracteriza por ictericia intensa (bilirrubina >342 mol/L [>20 mg/100 ml]) que produce lesiones neurológicas originadas por la ictericia nuclear (encefalopatía bilirrubínica), y que con frecuencia ocasiona la muerte en la lactancia o la infancia. Estos pacientes carecen por completo de la actividad de la enzima glucuronosiltransferasa de UDP, que casi siempre se debe a mutaciones del dominio 3′ esencial del gen de la glucuronosiltransferasa de UDP; son por ello totalmente incapaces de conjugar la bilirrubina y, por tanto, no la eliminan. El único tratamiento eficaz es el trasplante ortotópico de hígado. El empleo del tratamiento génico y la administración en goteo de hepatocitos alogénicos son métodos experimentales con un futuro promisorio en esta devastadora enfermedad.

El síndrome de Crigler-Najjar de tipo II es algo más frecuente que el tipo I. Los pacientes llegan a la edad adulta con cifras de bilirrubina que oscilan entre 103 y 428μmol/L (6 y 25 mg/100 ml). En este caso, las mutaciones del gen de la glucuronosiltransferasa de UDP disminuyen, pero no anulan del todo la actividad de la enzima. La actividad de esta enzima puede potenciarse administrando fenobarbital, que es capaz de aminorar las concentraciones de la bilirrubina sérica en estos pacientes. A pesar de la ictericia intensa, los pacientes suelen alcanzar la vida adulta, aunque pueden ser más sensibles a la ictericia nuclear si sufren el estrés de una enfermedad intercurrente o una intervención quirúrgica.

El síndrome de Gilbert se caracteriza también por disminución en la conjugación de bilirrubina, causada por la menor actividad de glucuronosiltransferasa de UDP de bilirrubina. Las personas con síndrome de Gilbert muestran hiperbilirrubinemia leve de la forma no conjugada, con concentración sérica casi siempre menor de 103μmol/L (6 mg/100 ml). La cifra sérica puede fluctuar y a menudo la ictericia se identifica sólo en lapsos de ayuno. Un defecto molecular identificado en sujetos con síndrome de Gilbert se ha ubicado en el elemento TATAA de la región del promotor 5′ del gen de glucuronosiltransferasa de UDP de bilirrubina en un punto corriente arriba del exón 1. Por sí solo, el defecto no basta necesariamente para producir el síndrome clínico de Gilbert porque incluso pacientes homocigotos respecto a ese defecto no tienen las cifras de hiperbilirrubinemia que caracterizan al síndrome. A diferencia de los síndromes de Crigler-Najjar, el de Gilbert es muy frecuente. La cifra publicada de incidencia varía entre 3 y 7% de la población y predomina en varones a razón de 2-7:1.

Hiperbilirrubinemia conjugada

La hiperbilirrubinemia conjugada se encuentra en dos trastornos hereditarios poco frecuentes: el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor (cuadro 1). Los pacientes afectados en ambos presentan ictericia asintomática, que suele aparecer en el segundo decenio de vida. El defecto del síndrome de Dubin-Johnson consiste en mutaciones del gen que codifica la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos. Estos pacientes tienen una excreción defectuosa de la bilirrubina a los conductos biliares. En el síndrome de Rotor parece existir un problema de depósito de la bilirrubina en el hígado. Estos dos síndromes se pueden diferenciar, pero clínicamente no es necesario hacerlo, dada su naturaleza benigna.

Incremento de la bilirrubina sérica acompañado de otras anomalías de las pruebas hepáticas

El resto del presente capítulo se dedicará al estudio de los pacientes que, además de la hiperbilirrubinemia conjugada, tienen alteraciones de otras pruebas hepáticas; pueden dividirse en los afectados por un proceso hepatocelular primario y los que presentan colestasis intrahepática o extrahepática. Una vez establecida esta diferenciación (basándose en datos de la anamnesis, la exploración física y el tipo de afección de las pruebas funcionales hepáticas), el médico puede encauzar correctamente el estudio ulterior (fig. 2).

Anamnesis

La anamnesis minuciosa y completa es quizá la parte más importante del estudio del paciente que presenta ictericia inexplicada. Son aspectos importantes de la misma: la exposición anterior a cualquier agente químico o medicamento, sea prescrito por el médico o productos que se obtienen sin receta, como los preparados herbarios y vitamínicos, o fármacos como los esteroides anabolizantes. Con un interrogatorio minucioso, hay que averiguar si el paciente ha recibido productos por vía parenteral, transfusión, tatuajes, fármacos por vía intranasal o intravenosa y prácticas sexuales. También es importante la historia de los viajes recientes, el contacto con otras personas con ictericia, el consumo de alcohol o de alimentos posiblemente contaminados, la exposición laboral a hepatotoxinas, la duración de la ictericia y la existencia de otros síntomas como artralgias, mialgias, exantemas, anorexia, pérdida de peso, dolores abdominales, fiebre, prurito y alteraciones de la orina y las heces. Ninguno de estos últimos síntomas es específico de un trastorno determinado, pero ayudan a sospechar su presencia. En este sentido, el antecedente de mialgias y artralgias antes de la ictericia sugiere hepatitis, vírica o relacionada con algún fármaco, y la ictericia acompañada de dolor intenso y de comienzo súbito en el hipocondrio derecho junto con escalofríos indica coledocolitiasis y colangitis ascendente.

Exploración física

En la inspección general se debe estimar el estado nutricional del paciente. La atrofia de los músculos temporales y de la musculatura proximal es un signo de enfermedades consuntivas prolongadas, como el cáncer de páncreas o las cirrosis. Se observan estigmas de hepatopatía crónica, como arañas vasculares (nevos arácneos), eritema palmar, ginecomastia, circulación venosa abdominal en cabeza de medusa, contracturas de Dupuytren, hipertrofia parotídea y atrofia testicular en la cirrosis alcohólica avanzada (de Laennec) y, a veces, en otras clases de cirrosis. La tumefacción del ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio de Virchow) o la aparición de un nódulo periumbilical (nódulo de la hermana María José) indican una neoplasia abdominal cancerosa. La distensión venosa yugular, que es un signo de insuficiencia cardíaca derecha, sugiere la existencia de congestión hepática. En las cirrosis avanzadas puede observarse derrame pleural derecho sin ascitis clínicamente evidente.

En el abdomen, la exploración debe comprobar el tamaño y la consistencia del hígado, la existencia de bazo palpable, por lo cual está agrandado, y buscar una posible ascitis. En los pacientes de cirrosis a veces se encuentra agrandado el lóbulo hepático izquierdo, que se palpa por debajo del apéndice xifoides, y esplenomegalia. El hígado agrandado y nodular al tacto o una tumefacción abdominal notable sugieren una neoplasia maligna del abdomen. El hígado doloroso y agrandado puede corresponder a hepatitis viral o alcohólica o, con menos frecuencia, a congestión hepática aguda secundaria a insuficiencia cardíaca derecha. El dolor intenso a la palpación y la interrupción de la inspiración ante la presión digital en el hipocondrio derecho (signo de Murphy) sugieren colecistitis o, en ocasiones, colangitis ascendente. Cuando la ictericia concurre con ascitis se debe sospechar cirrosis o una neoplasia maligna con diseminación peritoneal.

Pruebas de laboratorio

Cuando el médico atiende a un paciente de ictericia de causa desconocida, existe una batería de pruebas que puede ser útil al iniciar el estudio. Tales pruebas comprenden la medición de la bilirrubina y sus fracciones, en el suero, las aminotransferasas, la fosfatasa alcalina, la albúmina y el tiempo de protrombina. La cuantificación de enzimas [aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT), aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST) y fosfatasa alcalina] sirven para distinguir las lesiones hepatocelulares, de los cuadros colestáticos (fig. 38-2), un paso esencial para seleccionar las siguientes pruebas por solicitar. En general, los pacientes afectados por un trastorno hepatocelular tienen una elevación desproporcionada del nivel de aminotransferasas con respecto a la fosfatasa alcalina. Los pacientes con un cuadro colestático tienen una elevación desproporcionada del nivel de la fosfatasa alcalina en relación con el de las aminotransferasas. La bilirrubina puede estar considerablemente elevada, tanto en entidades patológicas hepatocelulares como en las colestasis y, por tanto, no suele resultar útil para distinguir unas de otras.

Además de los análisis de enzimas, en todos los pacientes con ictericia deben realizarse otras pruebas sanguíneas para evaluar la función hepática, como la cifra de albúmina y el tiempo de protrombina. Un nivel de albúmina bajo es propio de un problema crónico, como la cirrosis o el cáncer, mientras que el nivel normal debe hacer pensar en un cuadro más agudo, como hepatitis viral o coledocolitiasis. El tiempo de protrombina prolongado indica deficiencia de vitamina K, debida a ictericia prolongada o a malabsorción de la vitamina K, o un deterioro importante de la función hepática. Si el tiempo de protrombina alterado no se corrige con la administración parenteral de vitamina K se debe sospechar la presencia de lesión hepatocelular intensa.

Los valores de la bilirrubina, las enzimas, la albúmina y el tiempo de protrombina permiten dilucidar si un paciente ictérico tiene lesión hepatocelular o colestasis. Las causas y el estudio de cada una de estas posibilidades es bastante diferente.

Trastornos hepatocelulares

Las enfermedades hepatocelulares que pueden producir ictericia son: la hepatitis viral, la intoxicación por fármacos o agentes ambientales, el alcohol y las cirrosis de cualquier causa en fase terminal (cuadro 2). En los adultos jóvenes debe pensarse en la enfermedad de Wilson. La hepatitis autoinmunitaria por lo general se observa en mujeres jóvenes o de mediana edad, pero puede afectar a los varones y a mujeres de cualquier edad. La hepatitis alcohólica se puede distinguir de la hepatitis por virus y agentes tóxicos por el tipo de alteración que experimentan las aminotransferasas. Los pacientes de hepatitis alcohólica por lo común tienen un cociente AST:ALT de 2:1 como mínimo. La AST rara vez supera las 300 U/L. En cambio, los sujetos con hepatitis vírica aguda o con lesiones causadas por tóxicos lo bastante graves como para producir ictericia suelen tener valores de aminotransferasas superiores a 500 U/L, y cifras de ALT mayores o iguales que las de AST. En ocasiones, el grado de elevación de las aminotransferasas permite diferenciar los cuadros hepatocelulares agudos, de los originados por colestasis. Aunque en ambos casos pueden detectarse aumentos de ALT y AST menores de ocho veces por encima de lo normal, los valores superiores a 25 o más se observan principalmente en las enfermedades hepatocelulares agudas. Los individuos con ictericia debida a cirrosis pueden tener cifras de aminotransferasas normales o sólo ligeramente elevadas.

Una vez que el médico confirma que el paciente padece un trastorno hepatocelular, las pruebas que debe solicitar en busca de hepatitis vírica son: anticuerpos IgM de la hepatitis A, el antígeno de superficie y el anticuerpo IgM del núcleo del virus de la hepatitis B y una prueba del RNA del virus de la hepatitis C. Pueden transcurrir muchas semanas antes de que el anticuerpo del virus C pueda detectarse y, por tanto, si se sospecha hepatitis aguda, esta prueba es poco fidedigna. En algunos casos pueden estar indicados estudios en busca de los virus de la hepatitis D y E, del virus de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus, EBV) y del citomegalovirus (CMV). La cuantificación de la ceruloplasmina es el primer dato del cribado que hay que practicar si se sospecha enfermedad de Wilson. La existencia de hepatitis autoinmunitaria se conoce por medio de medición de anticuerpos antinucleares y de inmunoglobulinas específicas.

Las lesiones hepatocelulares por fármacos se pueden dividir en previsibles y no previsibles. Las reacciones medicamentosas previsibles dependen de la dosis y afectan a todos los pacientes que ingieren una dosis tóxica del fármaco en cuestión. El ejemplo clásico es la hepatotoxicosis por paracetamol. Las reacciones medicamentosas no previsibles, también llamadas idiosincrásicas, no dependen de la dosis y se observan en una minoría de pacientes. Hay muchos fármacos capaces de producir lesiones hepáticas idiosincrásicas. Las toxinas ambientales también son una causa importante de lesión hepatocelular. Entre ellas hay productos químicos industriales, como el cloruro de vinilo, los preparados herbarios que contienen alcaloides de la pirrolidina (té de Jamaica), Kava Kava y setas como Amanita phalloides o A. verna, que contienen amatoxinas muy lesivas para el hígado.

Trastornos colestásicos

Cuando el tipo de alteración de las pruebas hepáticas sugiere un problema colestático, el siguiente paso que se plantea es averiguar si la colestasis es intra o extrahepática (fig. 38-1). Esta distinción puede resultar difícil, y a menudo los datos de las pruebas de laboratorio, la anamnesis y la exploración física carecen de utilidad. La exploración que está indicada a continuación es una ecografía; esta técnica es barata, no expone a radiación al paciente y puede descubrir la dilatación de los conductos biliares intra y extrahepáticos con mucha sensibilidad y especificidad. La ausencia de dilatación del árbol biliar sugiere colestasis intrahepática, mientras que la dilatación biliar indica colestasis extrahepática. Hay resultados negativos falsos en los pacientes con obstrucción parcial del colédoco o en los casos de cirrosis o de colangitis esclerosante primaria (primary sclerosing cholangitis, PSC), en los que las cicatrices impiden que se dilaten los conductos intrahepáticos.

La ecografía puede detectar la colestasis extrahepática, pero rara vez descubre el lugar o la causa de la obstrucción. La porción distal del colédoco es un área especialmente difícil de apreciar en la ecografía, debido al gas intestinal interpuesto. Las siguientes pruebas que están indicadas son la tomografía computadorizada (computed tomography, CT) y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP). La CT es mejor que la ecografía para explorar la cabeza del páncreas y para diagnosticar coledocolitiasis de la porción distal del colédoco, en particular cuando los conductos biliares no están dilatados. La ERCP es la técnica más indicada para diagnosticar la coledocolitiasis; se efectúa introduciendo por la boca un endoscopio de visión lateral hasta el duodeno. Se puede identificar así la ampolla de Vater, a través de la cual se hace avanzar un catéter. Luego se inyecta un medio de contraste que permite observar el colédoco y el conducto pancreático. Este cateterismo se consigue en un 80 a 95% de los casos, según la experiencia del explorador. Además de sus posibilidades diagnósticas, la ERCP permite realizar varias intervenciones terapéuticas, como la extracción de los cálculos del colédoco y la colocación de endoprótesis. Cuando la ERCP fracasa, se puede obtener la misma información con colangiografía transhepática. La colangiopancreatografía con resonancia magnética es una técnica incruenta en fase de rápido perfeccionamiento que genera imágenes de los conductos biliares y pancreáticos; puede sustituir a la ERCP como primera técnica diagnóstica en los casos en que se considera poco probable que surja la necesidad de recurrir a una maniobra intervencionista.

En los pacientes con evidente colestasis intrahepática, el diagnóstico suele basarse en pruebas serológicas y una biopsia hepática percutánea. Hay una larga lista de trastornos diferentes que producen colestasis intrahepática (cuadro 3), y también existen enfermedades que suelen producir una lesión de tipo hepatocelular y que a veces se manifiestan con un patrón lesivo colestático. Las hepatitis B y C pueden causar inflamación colestática (hepatitis colestática fibrosante) cuyos signos histológicos remedan los de una obstrucción de los grandes conductos biliares. Esta variedad ha sido descrita en los pacientes sometidos a trasplantes de órganos sólidos. La hepatitis A, la hepatitis alcohólica, las infecciones por el EBV y el CMV también pueden manifestarse en la forma de hepatopatía colestática.

Los fármacos pueden producir colestasis intrahepática, es decir, una variedad de hepatitis inducida por fármacos. Esta colestasis por fármacos suele ser reversible una vez eliminado el fármaco nocivo, pero pueden transcurrir muchos meses para que desaparezca la colestasis. Los agentes que la causan con mayor frecuencia son los esteroides anabolizantes y los anticonceptivos, pero también se han descrito hepatitis colestáticas con clorpromazina, imipramina, tolbutamida, sulindac, cimetidina y el estolato de eritromicina. También aparece en los pacientes que ingieren trimetoprim-sulfametoxazol y antibióticos a base de penicilina como la ampicilina, la dicloxacilina y el ácido clavulánico. En ciertos casos la colestasis se vuelve crónica y se acompaña de fibrosis progresiva a pesar de interrumpir oportunamente la administración del fármaco lesivo. Se ha observado colestasis crónica con la clorpromazina y la proclorperazina.

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad que predomina en las mujeres de mediana edad y que
origina destrucción progresiva de los conductos biliares interlobulillares. Se diagnostica por la presencia
de anticuerpos antimitocondriales, que se detectan en 95% de los pacientes. La colangitis esclerosante
primaria (PSC) se caracteriza por destrucción y fibrosis de los grandes conductos biliares, pero puede
afectar únicamente a los conductos biliares intrahepáticos y manifestarse por colestasis intrahepática.
Sin embargo, en 95% de los pacientes de PSC, están afectados los conductos biliares intra y
extrahepáticos. Este cuadro se diagnostica mediante la ERCP. Es patognomónico el hallazgo de un gran
número de estenosis de los conductos con dilataciones situadas en posición proximal respecto de cada
estrechamiento. Cerca de 75% de los pacientes con PSC padecen una enfermedad inflamatoria intestinal.

El síndrome del conducto biliar evanescente y la ductopenia del adulto son trastornos raros en los que la biopsia hepática muestra un escaso número de conductos biliares. El cuadro histológico es similar al de la cirrosis biliar primaria, y se observa en los pacientes con rechazo crónico después de someterse a un trasplante hepático, y también en los que sufren enfermedad del injerto contra el hospedador (rechazo inverso) tras un trasplante de médula ósea. El síndrome del conducto biliar evanescente también aparece en casos raros de sarcoidosis, en los pacientes que ingieren ciertos fármacos, como la clorpromazina, y de forma idiopática. También existen formas familiares de colestasis intrahepática, como los síndromes de la colestasis intrahepática familiar, I a III. La colestasis recidivante benigna es un trastorno autosómico recesivo que parece deberse a mutaciones en una trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de tipo P, y que probablemente actúa como transportador de los ácidos biliares. La enfermedad se caracteriza por episodios repetidos de ictericia y prurito que desaparecen espontáneamente pero que pueden debilitar al paciente. La colestasis del embarazo aparece en el segundo y tercer trimestres de la gestación y desaparece después del parto. Se desconoce su causa, pero probablemente sea hereditaria, y la colestasis puede inducirse con la administración de estrógenos.

Otras causas de colestasis intrahepática son las formas secundarias a la nutrición parenteral total (total parenteral nutrition, TPN), las sepsis no hepatobiliares, la colestasis posoperatoria benigna y un síndrome paraneoplásico observable en algunos cánceres, como la enfermedad de Hodgkin, el cáncer medular del tiroides, el hipernefroma, el sarcoma renal, los linfomas de células T, el cáncer de próstata y diversas neoplasias gastrointestinales. En los pacientes que presentan colestasis en las unidades de cuidados intensivos debe sospecharse ante todo una ictericia producida por sepsis, “hígado de choque” y TPN. Cuando aparece ictericia después de un trasplante hepático, lo más probable es que se deba a la enfermedad venooclusiva o al rechazo inverso.

Las causas de la colestasis extrahepática pueden ser malignas y benignas (cuadro 3). Entre las primeras están las neoplasias malignas del páncreas, de la vesícula biliar, la ampolla de Vater y el colangiocarcinoma. Este último casi siempre conlleva PSC y es enormemente difícil de diagnosticar porque su aspecto suele ser idéntico al de la PSC. Los tumores pancreáticos y de la vesícula, igual que el colangiocarcinoma, son tumores casi siempre inextirpables y de mal pronóstico. De todos los tumores que se manifiestan por una ictericia indolora, el carcinoma de la ampolla es el que con mayor frecuencia se cura con cirugía. Las adenopatías del hilio hepático originadas por metástasis de otros cánceres pueden causar obstrucción del árbol biliar extrahepático.

La coledocolitiasis es la causa más frecuente de colestasis extrahepática. El cuadro clínico puede variar desde una ligera molestia en el hipocondrio derecho aunada a incremento mínimo de las enzimas hepáticas, hasta las de colangitis ascendente con ictericia, sepsis y colapso circulatorio. La PSC puede aparecer cuando hay estenosis de alcance clínico circunscritas al árbol biliar extrahepático. Cuando existe una estenosis dominante, las dilataciones repetidas por vía endoscópica constituyen un tratamiento eficaz. La pancreatitis crónica rara vez produce estenosis del colédoco distal a su paso por la cabeza del páncreas. La colangiopatía del SIDA es un trastorno causado por lo común por la infección del epitelio de los conductos biliares por el CMV o por criptosporidios, y la colangiografía genera imágenes similares a las de la PSC. El cuadro inicial incluye cifras muy altas de fosfatasa alcalina en suero, de 800 UI/L por término medio, pero la bilirrubina suele ser casi normal, y en general son pacientes que no tienen ictericia.